Revenant après le meurtre de sa mère à la ville semi-fictionnelle de Los Santos (basée sur Los Angeles), Carl Johnson, un ancien banquier de gangs, doit reprendre les rues pour sa famille et ses amis en s'emparant de respect et en regagnant le contrôle dans la rue. Cependant, une histoire remplie de crime, de mensonges et de corruption l'amènera à piéger l'état entier de San Andreas (basé sur la Californie et le Nevada) pour reconstruire sa vie.