Un indice de 400 ans dans le cercueil de Sir Francis Drake met en place un chasseur de fortune moderne sur une exploration du trésor fable d'El Dorado, menant à la découverte d'une île oubliée au milieu de l'océan Pacifique. La recherche devient mortelle quand Nathan Drake devient bloqué sur l'île et chassé par des mercenaires. Inférieur et outguné, Drake et ses compagnons doivent se battre pour survivre alors qu'ils commencent à dévoiler les terribles secrets cachés sur l'île.