La légende dit qu'il y a 2000 ans dans les profondeurs de l'enfer, un démon se rebelle contre le diable, menaçant une guerre d'un homme en faveur du monde humain. Dans le présent, Dante, enquêteur privé du surnaturel, réalise que le diable se rallie à nouveau à l'humanité. Au fond du sang de Dante se trouve la puissance des démons antiques et comme sa puissance se construit, il se transforme en un état démon où il peut utiliser son pouvoir contre le mal qu'il rencontre. Commençant sa bataille contre les légions démoniaques avec juste une épée et ses pistolets jumeaux, Ebony et Ivory, Dante va bientôt rencontrer des armes plus puissantes, comme un fusil de chasse pour l'aider dans sa mission. Cependant, pour vaincre le diable Dante doit aussi découvrir des armes spéciales possédant divers pouvoirs élémentaires. Lorsque ces armes sont correctement canalisées, Dante pourra faire appel à l'énergie démoniaque et lancer des attaques puissantes contre une gamme d'ennemis.