Ce jeu d'action de vol de troisième personne, suite de Metal Gear Solid (1998), suit Solid Snake et Otacon à travers divers incidents, car ils s'efforcent de détruire les menaces de terreur nucléaire dans le monde. Lorsque le président des États-Unis est capturé dans l'installation de nettoyage de pétrole Big Shell, un agent de recrue infiltre l'installation tandis que le joueur est forcé de douter de leur perception de confiance, de connaissances et de réalité.