Le jeu se déroule dans le Sanctuaire, le monde de la fantaisie sombre de la série Diablo, vingt ans après les événements de Diablo II. Deckard Cain et sa nièce Leah sont dans la cathédrale de Tristram enquêtant sur des textes anciens concernant une prophétie menaçante. Soudain, une étoile mystérieuse tombant du ciel frappe la cathédrale, créant un cratère profond dans lequel Deckard Cain disparaît.