Call of Duty: Ghosts se déroule après un événement catastrophique qui a changé l'équilibre des pouvoirs dans le monde. En conséquence, les États-Unis ne sont plus reconnus comme une superpuissance. Dix ans après l'événement, un ennemi invisible émerge comme une menace, mais les restes des forces spéciales américaines de chaque branche se sont réunis pour créer un groupe d'élite de soldats connus sous le nom de "Ghosts", déterminés à éradiquer toutes les menaces pour protéger les faibles et les vestiges de l'Amérique.