Cinq ans après les événements de Borderlands, un minéral précieux appelé Eridium commence à prospérer à travers la croûte de Pandora. Le beau Jack, le leader de la Hyperion Corporation, sécurise cette nouvelle ressource et l'utilise pour dominer sur Pandora avec un poing de fer. Pendant ce temps, des rumeurs d'un Vault encore plus grand caché sur Pandora se répandent dans la galaxie, dessinant un nouveau groupe de chasseurs de voûte sur la planète à la recherche de lui.